Сергей Дружко родился 3 ноября 1968 года в городе Уральске. Отец по профессии был начальником строительного управления. Мать — педагог по образованию, в прошлом — директор Дома пионеров.
Окончил среднюю образовательную школу № 17, и в шестнадцатилетнем возрасте переехал жить в город Ленинград с целью получить высшее образование. Там он некоторое время обучался в Военной инженерной академии им. А. Ф. Можайского.
Далее Сергей поступил в Ленинградский государственный институт театра, музыки и кинематографии (ЛГИТМиК, мастерская А. Н. Куницына), играл главные роли в учебном театре «На Моховой».
После окончания первого курса был призван в армию — на Байконур, где по окончании службы был награждён медалью «За отличие в воинской службе» второй степени.
По истечении двух лет после окончания службы, по приглашению мастера, в двадцатилетнем возрасте Сергей был зачислен сразу на четвёртый курс.
После окончания института в 1990 году Сергей прожил в Англии больше года.
По возвращении в Россию работал диджеем на радиостанции, референтом начальника судебно-медицинской службы по международным вопросам, организатором гастролей театральных коллективов, организатором и управляющим брендовых торговых сетей. Записал несколько музыкальных дисков, выступал с сольными бардовскими программами.
В 2003 году переехал в Москву, где окончил ВГИК по специальности «кинорежиссёр».
С 2005 по 2009 год был одним из авторов и ведущим программы «Необъяснимо, но факт» на телеканале ТНТ, в которой получал сообщения о столкновениях с различными мистическими аномалиями, а затем проводил расследования по их материалам. Также в 2007—2010 годах был ведущим программы «Фантастические истории» на канале «РЕН ТВ», в 2013 году — аналогичной программы «ТВ-3 ведёт расследование».
Через 8 лет после закрытия программы «Необъяснимо, но факт» Дружко приобрёл популярность в интернете.
В мае 2016 года Сергей Дружко записал песню под названием «Наш Крым», а позднее в одном из интервью подчёркивал, что считает Крымский полуостров исторически российской территорией.
С октября 2016 по июнь 2017 года был ведущим программы «Раскрывая мистические тайны» на телеканале «Москва Доверие».
23 апреля 2017 года на YouTube был опубликован первый выпуск «Дружко Шоу».
С 23 февраля 2018 года появляется в детской передаче «Дети-герои» на телеканале «Карусель» в роли наставника четырёх действующих лиц программы — детей, совершающих добрые поступки.
От первого брака имеет сына Евгения (род. 2006)
От второго брака с актрисой Ольгой Чурсиной — сына Платона (род. 2014)
В июле 2017 года его третья (с февраля 2017 года) супруга Елена родила сына Михаила (род. 1 июля 2017)