Сергей Никоненко родился 16 апреля 1941 года в простой рабочей семье. Отец — Петр Никанорович Никоненко, шофер. Мать — Нина Михайловна Никоненко, работала стеклодувщицей на ламповом заводе.
21 июня 1941 года отец отправил Сергея с матерью к родственникам под Вязьму, в результате чего они оказались на оккупированной территории. Только в 1943 году они смогли добраться до Дубны, где жили у родственников, и лишь в конце войны вернулись в свою коммунальную квартиру в Сивцевом Вражке. Семья воссоединилась уже после войны, когда демобилизовался отец, с которым в течение нескольких лет не было никакой связи.
Во время учебы в школе будущий актер занимался музыкой по классу аккордеона, участвовал в самодеятельности, принимал активное участие в различных школьных конкурсах певцов и чтецов.
С 13 лет Сергей посещал драматический кружок, а затем детскую театральную студию в городском Доме пионеров под руководством Евгении Васильевны Галкиной. В старших классах он перешел в вечернюю школу и работал сначала кондуктором автобуса, а затем почтальоном.
После окончания школы Никоненко поступил на актерский факультет ВГИКа в мастерскую Сергея Герасимова и Тамары Макаровой. Дипломный спектакль «Карьера Артуро Уи» по пьесе Брехту, в котором главные роли сыграли Сергей Никоненко и Николай Губенко, стал очень популярным.
В 1961 году, еще будучи студентом, Сергей Никоненко дебютировал в кино, сыграв в картине «Сердце не прощает».
В 1964 году после окончания актерского факультета ВГИКа Никоненко стал артистом Театра киноактера, в котором проработал 10 лет. В 1974 году он ушел из театра, полностью сосредоточившись на кинокарьере.
Позже по совету Василия Шукшина молодой актер учился на режиссерском факультете ВГИКа (снова в мастерской Сергея Герасимова и Тамары Макаровой), который окончил в 1972 году.
14 июля 1972 года Сергей Никоненко женился на актрисе Екатерине Ворониной, с которой он познакомился во ВГИКе. 26 декабря 1973 года у супругов родился сын Никанор.
В начале 2000-х годов актер вновь вернулся на театральную сцену, сыграв Василия Чапаева в постановке «Чапаев и Пустота» по Виктору Пелевину.
С тех пор Никоненко сыграл в целом ряде антрепризных спектаклей, среди которых: «Все проходит» (Антреприза Александра Абдулова), «Пока мой муж ловил треску» (Продюсерская компания «РусАрт»), «Нина» (Продюсерская компания Анатолия Воропаева), «Западня» (театр «Мюзик-холл»), «Стеклянная пыль», «Безымянная звезда», «Свободная любовь» и «Любовь на Большой Медведице» (Театральная компания Вадима Дубровицкого «La'Театр») и мн. др.
Сергей Никоненко сыграл более 100 ролей в таких популярных фильмах и сериалах, как: «Война и мир» (1967), «Красная площадь» (1970), «Хождение по мукам» (1977), «Парад планет» (1984), «Завтра была война» (1987), «Виват, гардемарины!» (1991), «Анкор, еще анкор!» (1992), «Игра всерьез» (1992), «Московские каникулы» (1995), «Классик» (1998), «Каменская» (6 сезонов, 1999, 2002, 2003, 2005, 2009, 2011), «Северное сияние» (2001), «Пан или пропал» (2003) «Граф Крестовский» (2004), «Лузер» (2007), «Хмуров» (2012), «Станица» (2013), «Мама Люба» (2014), «Главный конструктор» (выйдет в 2015) и др.
▪ Заслуженный артист РСФСР (1974)
▪ Народный артист РСФСР (1991)
▪ Орден «Знак Почета» (1971 год)
▪ Приз Фестиваля короткометражных фильмов в Оберхаузене (ФРГ) в номинации «Лучшая дипломная режиссерская работа» за фильм «Петрухина фамилия» (1971)
▪ Премия Ленинского комсомола «За воплощение образов современников в кино» (1976)
▪ Золотая медаль имени Довженко за фильм «Завтра была война» (1988)
▪ Приз на кинофестивале «Созвездие» в номинации за «Лучшая мужская роль» за фильм «Классик» (1999)
▪ Орден «За заслуги перед Отечеством» IV степени за большой вклад в развитие отечественного киноискусства (2001)
▪ Диплом режиссеру на кинофестивале «Окно в Европу» в Выборге за фильм «А поутру они проснулись» (2003)
▪ Специальный приз жюри «За верность шукшинской теме в осмыслении загадок русской души» на Российском кинофестивале «Литература и кино» в Гатчине за фильм «А поутру они проснулись» (2004)
▪ Международная литературная премия имени Сергея Есенина «О Русь, взмахни крылами…» в номинации «Кино, театр, телевидение» (2010)
▪ Орден Почета (2011)
▪ Специальный приз «За выдающийся вклад в отечественный кинематограф» на III Забайкальском Международном кинофестивале в Чите (2013)
Супруга — Екатерина Воронина, актриса (поженились 14 июля 1972)
Сын — Никанор Никоненко, режиссер (26 декабря 1973)