Билли Зейн — младший брат актрисы Лизы Зейн, родом из семьи греческого происхождения Занетакос, бегло говорит по-гречески. Родители — врачи.
В детстве Билли страдал от дефекта речи, но, благодаря тому, что родители каждое лето отправляли его и сестру в лагерь для одарённых детей, где они обучались актёрскому мастерству, мальчику удалось избавиться от этого дефекта.
После окончания школы Билли отправился в Швейцарию, где несколько лет продолжал совершенствовать свой актёрский талант.
Его первой известной ролью в кино стала роль Матча, друга Биффа Таннена в первых двух частях трилогии «Назад в будущее». Однако настоящую популярность ему принёс блокбастер «Титаник», где Зейн сыграл роль высокомерного Кэла Хокли. За эту роль Зейн был номинирован на премию MTV в категории «Лучший злодей года», а также попал в список 50 самых красивых мужчин года. Билли Зейн снимался в телевизионных сериалах «Твин Пикс», «Boston Public» и «Зачарованные».