Наталья Михалкова родилась 27 августа 2002 года в Москве. Отец — актер и режиссер Артём Михалков (род. 08.12.1975). Мать — журналист и продюсер Дарья Михалкова (род. 03.04.1980). Родители Наташи познакомились во ВГИКе, а в конце 1990-х поженились.
«Дашу я представил отцу на семейном ужине. Она готовилась, очень волновалась. А я просто сказал: «Папа, познакомься, это Даша». У нас в семье все демократично. «Нравится?» — «Нравится». — «Женишься? Женись, если хочешь». <…> О том, что у меня родилась дочка, узнал в гостях у Степана. Тот налил вина и сказал: «Ну, ты попал!» Домой я вернулся только через день. Назвали дочку в честь бабушки — Натальей…», — рассказал Артем в интервью журналу «Караван историй» № 11 (01.11.2010).
19 марта 2013 года родители Натальи официально развелись после 15 лет брака.